Sažetak
Autofagija je prirodan proces koji se odvija u svakoj stanici organizma. Sama riječ doslovno znači „samoprobavljanje“, no ne odnosi se na oštećenje ili uništavanje stanice. Naprotiv, autofagija je način na koji se stanica čisti, reciklira i obnavlja. Tijekom tog procesa stanice uklanjaju oštećene proteine, narušene stanične strukture i otpadne tvari, a zatim ponovno iskorištavaju korisne gradivne elemente za stvaranje novih staničnih komponenti.
Stanice su neprestano izložene stresu koji proizlazi iz normalnog metabolizma, čimbenika okoliša i procesa starenja. S vremenom proteini mogu izgubiti svoju pravilnu strukturu, stanične organele poput mitohondrija mogu se oštetiti, a otpadne tvari mogu se nakupljati. Ako se te oštećene komponente ne uklone, mogu narušiti normalno funkcioniranje stanice. Autofagija to sprječava tako što prepoznaje neispravne strukture i prenosi ih u lizosome, gdje se razgrađuju i recikliraju.
Znanstvena istraživanja pokazala su da je autofagija ključna za očuvanje zdravlja stanica. Sudjeluje u imunološkim procesima, metabolizmu, razvoju organizma i odgovoru na nutritivni stres. Kada je autofagija narušena, u stanicama se mogu nakupljati oštećene komponente, što se povezuje s nizom bolesti, uključujući neurodegenerativne bolesti, rak, metaboličke poremećaje i infekcije. S druge strane, dobro regulirana autofagija povezuje se sa staničnom otpornošću i dugovječnošću.
Ovaj dokument pruža sveobuhvatan pregled autofagije: što je ona, kako funkcionira na molekularnoj i staničnoj razini, što je potiče ili inhibira, kako je povezana sa starenjem i bolestima te što pokazuju dosadašnja znanstvena istraživanja.
1. Što je autofagija?
Pojam autofagija potječe od grčkih riječi autos (sam) i phagein (jesti). Prvi ga je opisao belgijski biokemičar Christian de Duve 1960-ih godina, koji je ujedno otkrio i lizosome. De Duve je primijetio da stanice mogu obaviti dijelove vlastite citoplazme membranom omeđenim mjehurićima te taj materijal dostaviti u lizosome na razgradnju. Taj je fenomen nazvao autofagijom.
Desetljećima se autofagija smatrala relativno sporednim procesom staničnog održavanja. Međutim, istraživanja započeta 1990-ih godina — osobito rad Yoshinorija Ohsumija, koji je 2016. godine dobio Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu — pokazala su da je autofagija visoko reguliran i temeljni biološki proces kojim upravlja poseban skup gena i proteina.
Danas se zna da autofagija ima brojne važne funkcije:
- Recikliranje oštećenih ili suvišnih staničnih komponenti
- Stvaranje energije i osiguravanje hranjivih tvari tijekom gladovanja
- Uklanjanje pogrešno savijenih ili agregiranih proteina
- Uklanjanje oštećenih organela (primjerice mitohondrija, peroksisoma i ribosoma)
- Obrana od unutarstaničnih patogena
- Regulacija stanične smrti i preživljavanja
- Podrška imunološkom odgovoru
- Omogućavanje stanične diferencijacije i razvoja
Sve eukariotske stanice sposobne su provoditi autofagiju, a osnovni molekularni mehanizmi ovog procesa očuvani su kroz evoluciju, od jednostaničnih organizama do čovjeka.
2. Vrste autofagije
Postoje tri glavna oblika autofagije, a razlikuju se prema mehanizmu kojim se stanični sadržaj prenosi u lizosom.
2.1 Makroautofagija
Makroautofagija je najviše istražen oblik autofagije i upravo se na nju najčešće misli kada se koristi pojam „autofagija“ bez dodatnog pojašnjenja. Tijekom makroautofagije u citoplazmi nastaje dvostruka membranska struktura nazvana fagofor, koja se postupno širi i obuhvaća stanični sadržaj namijenjen razgradnji. Kada se zatvori, nastaje struktura poznata kao autofagosom. Autofagosom se zatim spaja s lizosomom te nastaje autolizosom, u kojem lizosomski enzimi razgrađuju obuhvaćeni materijal, a nastali proizvodi ponovno se otpuštaju u citoplazmu kako bi ih stanica mogla ponovno iskoristiti.
Makroautofagija može djelovati neselektivno ili selektivno. Neselektivna makroautofagija razgrađuje nasumične dijelove citoplazme, dok selektivna makroautofagija ciljano uklanja određene strukture, poput oštećenih organela ili proteinskih agregata.
2.2 Mikroautofagija
Kod mikroautofagije sama se membrana lizosoma uvlači prema unutra i izravno obuhvaća manje količine sadržaja iz citoplazme. Za razliku od makroautofagije, u ovom procesu ne dolazi do stvaranja autofagosoma. Mikroautofagija također može biti neselektivna ili selektivna, no u stanicama sisavaca znatno je slabije istražena od makroautofagije.
2.3 Autofagija posredovana šaperonima (CMA)
Autofagija posredovana šaperonima (CMA) izrazito je selektivan oblik autofagije koji cilja specifične citosolne proteine. Proteine namijenjene razgradnji prepoznaje citosolni šaperonski protein Hsc70 (heat shock cognate 70 kDa protein), koji se veže za specifičan motiv od pet aminokiselina (sekvenciju sličnu KFERQ), prisutan u ciljnom proteinu. Kompleks proteina i šaperona zatim se veže na LAMP-2A (lysosome-associated membrane protein type 2A) na membrani lizosoma. Nakon toga ciljni se protein izravno prenosi u lizosom, gdje se razgrađuje.
CMA sudjeluje u ciljanoj razgradnji specifičnih oštećenih ili oksidiranih proteina, osobito kao odgovor na dugotrajan stres ili nedostatak hranjivih tvari. Aktivnost ovog procesa s godinama se smanjuje, što može pridonijeti nakupljanju oštećenih proteina u starijim stanicama.
